日本華北方面軍開始掃蕩，延安又遭受了日本飛機的轟炸。淪為慰安婦的日本婦女和中國婦女即將過上地獄般的生活。八路軍第一軍分區司令員楊成武回到了晉察冀邊區，他即將和阿部規秀交手，八路軍偵察員偵察到日軍頻繁調動的情報，阿部規秀準備分三路進攻，年輕有為的楊成武計劃從東路伏擊阿部規秀主力，將其一網打盡，聶榮臻略加思索就同意了他的作戰計劃。
白求恩正在為戰爭中受傷的孩子做著手術，不明真相的群眾卻誤以為八路軍與這位“黃毛鬼子”合伙搶走了他們的孩子，這時候白求恩的手術已經順利完成了，急忙向群眾解釋了緣由，但群眾仍然不依不饒，聶榮臻前來解圍，向群眾保證了白求恩大夫的善意和孩子的安全。毛主席發報親切慰問了白求恩大夫，向他提供了力所能及的醫療資源，白求恩拒絕了毛澤東特批的工資，分文不取，愿意義務搶救傷員。
阿部規秀甚是期待與楊成武的交手，楊成武也在馬不停蹄地部署軍隊，分派任務。楊成武部在淶源白石口誘敵深入，以居高臨下之勢伏擊日軍，取得了第一次交鋒的先手。
白求恩前來助陣，希望盡可能地幫助戰場上受傷下前線的士兵。戰斗異常激烈，日軍追逐著四散潰逃的八路軍，八路軍故意丟盔棄甲，讓敵軍放松警惕，進入真正的包圍圈，得意忘形的日軍飄飄然地就發起了沖鋒，等待他們的是埋伏好的黑洞洞的槍口。
一百多日軍向楊成武愛人的所在地進發，他忍痛割愛，以大局為重，拒絕派出部隊前去救援。日軍不出所料地掉入了八路軍的伏擊圈，滿腹狐疑的阿部規秀也捉摸不透楊成武葫蘆里賣的什么藥。楊成武一聲令下，部隊全線出擊，剛愎自用的日軍指揮官不自量力地切斷了逃生之路，妄與八路軍決一死戰。
源源不斷的傷兵被送到白求恩的手術臺上，他為了爭分奪秒地搶救更多的傷員，竟開設兩張手術臺同時工作，戰地救護所里的氣氛相較戰場有過之而無不及。在搶救完所有的傷員之后，他才發現左手手指已經被感染了。
阿部規秀大罵航空偵察兵偵察不力，隨即派出援軍繼續抗衡楊成武。日軍援兵來勢洶洶，但來時已晚，被合圍的日軍被八路軍予以全殲。
楊成武全殲時村大隊，淶源日軍指揮部阿部規秀計劃實施復仇行動，用八路軍的血祭奠死去的日本士兵。授人以魚不如授人以漁，白求恩深知在戰場上的每一秒鐘都有可能挽救一條生命，他在八路軍救護所開展了緊張的戰地救護模擬演習。
蔣介石去電楊成武，祝賀楊成武部隊給予日軍時村部隊的殲滅性打擊成功，言行不一的蔣介石在之前卻扣留了白求恩從加拿大帶來的藥品，竟然將其在重慶市場上售賣，所以照這種情況八路軍基本上不能指望蔣介石的援助。
楊成武收到緊急戰報，阿部規秀這次親自帶隊討伐八路軍，日軍先頭部隊遭到了八路軍的快速伏擊，但八路軍不久就佯裝撤退，楊成武下令邊打邊撤，且集中火炮狠狠打擊敵人，以消除誘擊之嫌，使阿部規秀上鉤，進村的日軍充分發揚了他們的“優良傳統”，大肆放火燒村逼迫八路軍現身。
盡管日軍一路勢如破竹，但八路軍主力左右藏匿，日軍連他們的影子都抓不到，只好繼續南進追擊潰退的八路軍分隊。楊成武命令誘餌部隊以潰退隊形向伏擊圈撤去，混淆敵人的視聽，阿部規秀果然上當。不過阿部規秀做事一向極為謹慎，追擊途中他開始產生懷疑，下令就地宿營，不再追擊。看到阿部規秀停止追擊，楊成武有些泄氣，臨時改變部署策略，另一邊的營帳中阿部規秀輾轉難眠。
第二天早上，阿部規秀斟酌再三決定撤退回淶源。八路軍部隊已經全部進入預伏陣地，并且做好了戰斗準備，萬事俱備只欠東風。狡猾的阿部規秀想出了一個萬全之策，傳令每隔半小時出發一個中隊，拉長隊伍，避免陷入伏擊。由于戰線過長，八路軍遲遲不好下手，楊成武立即變換戰術，將大包圍圈分割成若干小包圍圈，以便一口一口地吃掉日軍。
遠處觀戰的阿部規秀露出了一絲詭異的笑容，原來他早已有備而來。戰斗異常激烈，八路軍為了殲滅日軍，付出了慘痛的代價。與此同時日軍派出援兵支援阿部規秀，打算對八路軍實現反包圍。窮途末路的日軍開始施放反人類的毒氣彈，借著毒氣彈的威力日軍開始沖鋒，八路軍損失慘重。
八路軍無意間發現了敵軍的臨時指揮中心，并用迫擊炮進行轟擊，竟然意外地直接炸死了阿部規秀。由于包圍圈中的日軍失去了指揮中心，日軍空投了幾名指揮官到前線，準備再次組織突圍，隨著日本援軍的逼近，楊成武必須要盡快撤退了。白求恩由于上次做手術被手術刀割傷感染，性命危在旦夕。
白求恩在眾多八路軍戰士的目送下度過了人生中的最后一段時光，他依依不舍地寫下了給戰士們的最后的道別信，交代了所有后事，敗血癥奪去了這位偉大英雄的生命。毛澤東僅和白求恩有一面之緣，但他也感到悲痛萬分，為白求恩毫無自私自利的精神敬佩至極。
楊成武凝視著白求恩生前留下的照片，悲痛溢于言表，此時聶榮臻傳來一個喜訊，楊成武做夢也沒想到自己的試探之舉竟然無意間炸死了自己的勁敵——阿部規秀。由于中國戰事不利，阿部信行內閣上任不久，便遭遇到日本國內強大的倒閣呼聲，迫于壓力，阿部內閣向日本天皇提出總辭職。
國民黨密電研究所里的研究員們破解了日軍轟炸重慶的規律，今天正好是轟炸的日子，戴笠冒著謊報軍情的風險相信了雅德利的預測，正準備打電話給軍部匯報情報，日軍就如約而至轟炸了重慶。
重慶的濃霧漸漸消散，這座城市失去了霧都的天然屏障，日軍的五月攻勢作戰計劃開始了，民眾的生命和財產遭受到了極為嚴重的損失，日軍飛機創造了有史以來空中屠殺的最黑暗紀錄，整座城市哀鴻遍野。每天無數次的轟炸讓民眾叫苦不迭，防空洞里的民眾依偎在一起，只能聽著廣播度過漫漫長夜。
日軍在軍事進攻的同時，又開展了文化進攻，無線電波里的投降論調不絕于耳，日軍的疲勞轟炸是為了摧垮中國人民的意志，而所謂和平文藝是在麻痹百姓的靈魂。周恩來也意識到了這個問題，拜托中國文藝界的抗日志士組織起來對日軍的文化侵略予以反擊，以各種形式做好長期持久的文藝抗戰。
中國第一部電影劇本的創作者洪深正在伏案寫作，燈油卻用光了，而女兒病情危重，連家里的燈油都買不起了，可他還是希望能繼續創作為抗日貢獻一份力量，面對生活的困境他近乎絕望，留下遺書全家服毒自殺，還好搶救及時活了過來。究其原因還是沒有互相鼓勵支持的集體作為后盾解決問題，巴金建議重建文藝抗敵協會，令其恢復運轉，以筆墨為武器，堅決反擊日寇的文化侵略。
周恩來前來觀看了中華藝劇社演出的歷史劇《屈原》，表演途中日軍戰機來襲，劇院緊急撤離，待日軍轟炸完畢之后又出來繼續演出，演出十分成功，演出完畢還舉行了義賣會。
遠在北平的汪精衛收到吳佩孚的電報，吳佩孚根本不愿與汪精衛同流合污淪為賣國賊。鑒于吳佩孚的極度不配合，日本特務組織派出間諜使用慢性毒藥毒害華北王吳佩孚，于是他們又拔除了一顆與日軍做對的眼中釘。中國共產黨對吳佩孚的被害深切哀悼，他講究名族大義的精神得到了共產黨的高度好評。
東北抗聯進入最艱苦的斗爭歲月，為消滅抗聯，解除后顧之憂，日本關東軍在推行集團部落制造無人區的同時，對抗聯各路部隊緊咬窮追，實施了一輪接一輪的大規模討伐，抗聯第一路軍被迫化整為零，遁入林海雪原，在極為嚴酷的環境下殊死反抗日軍。楊靖宇為了竭力突圍，試圖揪出潛伏在隊伍中的叛徒。