明朝中葉，皇帝病重，時局不穩，京師動蕩。
齊王朱見溢（方中信?飾）奉旨赴京，自濟南出發，路上被不知幕后主使的刺客團伙追殺，齊王府一眾護衛死傷慘重。王府眾人退守至一家驛站，商討對策。這時，一個戴著斗笠的駝背老者為眾人送來酒水，還為眾人支出“以聲掩聲”的突圍計策。不料后來老者的偽裝被齊王隨從孫鑫（羅晉?飾）和蘇溢清（迪麗熱巴?飾）姑娘識破，原來是個粘著胡須的年輕人。在眾人威脅下，申力行（林峰?飾）無奈老實地交代自己其實一路跟著，暗中為齊王府眾人提醒險情但眾人擔心有詐不相信他，結果導致進入險境。申力行在與齊王交談中透露皇上召齊王進京不僅僅是探病這么簡單，可能與立儲有關。還說到自己救王府眾人只是路見不平，待進了通州就與眾人分道揚鑣。
夜晚，敵人進攻。齊王讓眾人都聽申力行指揮。申力行謀布得當，齊王順利突圍。但是孫鑫帶著一眾護衛為掩護齊王而浴血力戰，最后寡不敵眾，護衛們死傷殆盡，孫鑫也倒在了血泊中。刺客頭目飛鴿報信，鴿子飛進皇宮大內。
原來幕后主使竟是當朝皇后，皇后（白珊?飾）為保住皇子儲君之位，指使權臣劉吉（沈保平?飾）派人一路刺殺齊王，不許齊王活著抵達京城。皇后與權臣劉吉本著各自利益，均視齊王為眼中釘，兩人合謀欲除之而后快。
齊王抵達逸仙莊，逸仙莊喬莊主接應，表示愿以全家性命相報齊王當年的恩情，護送齊王平安進京。
皇帝（宋運成?飾）病情日篤，還疑心劉吉結黨營私與太監趙無極（何中華?飾）的東廠權焰日盛，嚇得趙無極趕忙下跪連表忠心。皇帝有意傳位于齊王，此正中趙無極之意。
殺手開始攻莊。一路來隨行的申力行出計調虎離山，殺手們中計，緊緊追著只乘有申力行和蘇溢清的馬車不放。情況危急，申力行與蘇溢清躍上同一匹馬，砍斷繩索擺脫馬車，以求脫身。雙方追逃許久，最終兩人因馬中箭而落地，被殺手們包圍。殺手們見所追非人，大為光火，威脅兩人說出齊王下落，否則處死二人。后續進攻逸仙莊的殺手也趕到，還帶來了莊內所有人的人頭，逸仙莊遭屠戮。
齊王孤身一人策馬逃往京城。申力行與蘇溢清被眾殺手捆縛于懸崖邊，性命垂危。情急之中，申力行道破殺手頭們的錦衣衛身份，并說若是皇上知道了他們的所作所為，恐怕后果難負。而這時，殺手頭目也猜測申力行為六扇門中人，但被申力行一語道破自己是錦衣衛百戶方毅，更是震驚。殺手們見身份已泄，迅速撤離。捆繩一放，導致蘇溢清驟然墜向崖底。申力行慌忙扯住繩子，眼見將要成功，背后飛來一箭射中申力行，兩人同時墜落懸崖。
齊王還是被追趕而來的殺手包圍，絕望中正要引頸待戮，出刀的殺手卻中箭倒地。原來東廠廠公趙無極帶高手趕到，趕走殺手，保住了齊王，并護送齊王回京。在手下不解的詢問下，趙無極表明此舉是要給齊王一個人情，也無須與錦衣衛撕破臉。
平安入宮的齊王終于覲見了皇上，兄弟兩人憶敘舊事，相談甚歡。趙無極趁機告狀，替齊王一路的艱險訴苦，意之所向，矛頭直指太子一黨。
皇帝聽聞齊王遭追殺一事，龍顏大怒，命趙無極徹查此事，然后將齊王安置在他的敕宅潛龍邸中。齊王十分擔心養女蘇溢清的安危，請趙無極幫忙找尋。皇后與劉吉聽說皇帝已知曉齊王赴京途中的險情，慌亂不已，如若事情進一步泄露，彼時兩人都將人頭不保。于是他們決定抹去痕跡，殺人滅口以求自保。
墜崖的申力行和蘇溢清僥幸得生，漂在運河中為通州臨河村村民所救，申力行被父親的故交大夫留在自己的醫館療傷。醒來的蘇溢清立刻就要趕往京城。
追查而至的方毅帶人闖入醫館，殺了一個醫館弟子仍搜尋無果，大為光火，于是縱火焚毀了醫館，申力行與醫館大夫躲藏在地窖不敢出聲，在濃煙烈火中昏厥。蘇益清行至起火的醫館前被方毅發現，逃入林間終遭包圍，眼見著插翅難飛。正當情況急轉而下，千鈞一發之時，東廠高手趕來救下了她。
在潛龍邸安頓下的齊王謝絕了眾大臣的拜會，閣老劉吉卻執意要見齊王。齊王無奈接見了劉吉，劉吉信誓旦旦地稱已經找到了一路來追殺齊王的殺手，請齊王一道前往驗查。
幸免于難的申力行醒來看見父親申梓木（黃文豪?飾）。申梓木知曉了因為申力行，醫館被毀，醫館弟子遇害，頓覺感覺無比愧疚，憤怒之下扇了兒子好幾耳光，在一旁的人勸阻和申力行的趕忙認錯之下，看著兒子受了箭傷才暫且住手。聞說申力行攪進齊王一事，又驚又怒。之后申力行想要去找父親的弟子言亦冬（應昊茗?飾），讓其助自己加入六扇門，這受到了身為六扇門統帶的父親申梓木的堅決反對，申梓木想讓他好好做個地主，只要平平安安守成家業就行。
抵達大牢，狡詐的劉吉與手下的錦衣衛都指揮使劉進（周帥?飾）先給齊王上演了一出苦肉計，然后拉來幾具面目全非滿身傷痕的尸體，將事情歸罪于一些江湖草莽身上。齊王明眼，早已識破原委，但未戳穿他他們。劉吉看齊王的態度捉摸不透，且知曉其睚眥必報的風格，這更加堅定了他殺人滅口抹去痕跡的決心。
言亦冬趕來找到師傅申梓木，想請其幫助偵破一起發生在京城的兇殺案。申力行與看望自己的嚴亦冬談論理想抱負，嘆息空有一身本事卻無門施展，表示現在的生活非自己想要。申力行青梅竹馬的未婚妻龔芮溪（龔芮溪?飾?）此時進來，以為申力行不想要自己，惱羞不已，又是撒嬌又是嗔怪。申力行對于自己的這個未婚妻頗為吃不消。
劉吉以錦衣衛百戶之位相許，指使方毅昔日手下孫乾殺掉方毅滅口。利欲熏心的孫乾完全不念及往恩舊情，帶著手下圍殺了方毅，取下方毅身上的錦衣衛百戶銘牌，取代了他的位置。
申梓木、言亦冬與仵作一起驗尸。根據死者黑黃的牙齒，申梓木判斷此人生前是個大煙鬼，經常吸食大煙。至于其而下體受過閹割的跡象和面部密密麻麻的刀傷，那只是欲蓋彌彰，為了達到干擾六扇門查驗真相的目的，死者肋部的刀傷才是是身上的致命傷。于是，申梓木讓嚴亦冬發動關系，去查查宮里頭最近有沒有失蹤的公公。
蘇溢清終于抵達京城，找到了齊王，并向齊王引薦化名為程咬金的申力行，說是申力行救了她，希望齊王把申力行作為立足京城的心腹。齊王也表示一定會找到申力行以報恩情，不過自己并不想久留京城，他想要回到濟南封地，安心當個藩王。
趙無極上門拜會。聞說齊王的萌生退意，趙無極告訴齊王，只要其離開京城，那便絕無幸理。
趙無極所言，之所以有人想要除掉齊王，是因為皇上對他的態度讓那些人感到了威脅。或許齊王并無覬覦皇位之心，可皇帝卻有授予皇位之意，這不是讓步可以避免的。同時趙無極還提醒齊王，劉吉雖然暫時偃旗息鼓，但絕不會善罷甘休，讓齊王自己要多加小心。趙無極如此說道是因為他深知，自己與齊王此時是一榮俱榮，一損俱損的關系。
劉吉一黨在朝堂上以“國不可一日無君，凡事須未雨綢繆”為由重提立儲之事，想要盡早確立皇子儲君之位。齊王這時反駁認為事可暫緩。雙方各執一詞，針尖對麥芒。見氣氛緊張，皇上發問趙無極，使話鋒一轉，轉至殺手刺殺齊王的事情上。趙無極會意，答說錦衣衛都指揮劉進大人對此事應該了解得更為清楚。皇上立刻質問劉進，劉進慌忙下跪，解釋錦衣衛是處置了敗類方毅，且此事經過三司會審。劉吉、劉進與刑部徐大人已然串通一氣，使回答未留破綻。趙無極說幾位大人在查案中“精誠團結”，暗諷幾位結黨營私。寥寥數語使皇帝疑心驟起，遂決定將此案交由趙無極的東廠再次查辦，還讓齊王督辦。皇帝借此訓示劉吉，說大明的擔子將落在他一人身上，要他行得端坐得正才是，話語當中滿滿的警告意味。奸猾的劉吉如何不明白這當中的深意？嚇得立聲應和。
退朝后的皇帝再次昏厥，經太醫提醒，趙無極猜出有人在御膳里下毒，于是令人嚴查御膳房。
而此時的劉吉也與朋黨商討對策，要在皇上抱恙，齊王時常覲見和京城有閹人被殺這三件事上強加因果，用惶惶謠言攪得京城滿城風雨，以此來對付齊王。
從言亦冬那里聽聞宮中齊王毒害皇上的謠言四起，申梓木明白這是一場異常兇險的政治斗爭，為了保住六扇門兄弟的命，這渾水蹚不得。他果斷命令閹人被殺一案不要再查了，要六扇門兄弟一起玩蛐蛐，事不關己高高掛起。?
在張記扎紙鋪中，蘇溢清聽到人們謠傳齊王人面獸心毒害皇上，盛怒之下出手傷人。??
錦衣衛總鎮撫司門前，趙無極的心腹小栓子手持圣旨有恃無恐，趾高氣揚地調查與刺殺齊王一案有關的人員。
蘇溢清被五花大綁至六扇門，言亦冬斷案“各打五十大板”，頗為和稀泥地了結了案子。但后來申梓木得知蘇溢清為齊王府人后，明白六扇門這是趕上了燙手山芋，閹人被殺一案只有草草結案才可保得平安。至于真相，只得容后慢慢再查。
龔芮溪私自替代了龔父為申力行換藥，此時的她以未婚妻自居沒什么不適，倒是申力行卻有些不好意思，頗為抗拒。見到申力行的傷口，龔芮溪很是心疼，濃濃愛意溢于言表。
齊王原諒了蘇溢清的沖動闖禍，并讓人去找尋蘇溢清的救命恩人申力行。趙無極此時上門登訪，見到齊王再度萌生退意，趙無極再次勸說，此事不能用躲避的方式解決，當今時局黑云壓城之下唯有挺身應對才是上策。
在鎮撫司中查案的小栓子甚是囂張，孫乾難以忍受，讓錦衣衛把東廠的人狠狠打了一頓，幸虧劉吉與劉進及時趕到制止。但趙無極不愿息事寧人，緊咬此事不放，欲趁機打壓錦衣衛。最后逼得劉進與孫乾各自自斷尾指謝罪，趙無極才答應不將此事稟告皇上。
齊王想要放過錦衣衛一次。趙無極認為，讓皇帝知道齊王的仁心比殺人更勝一籌，遂帶齊王入宮面圣，皇上握緊齊王的手，明確表示要將皇位傳于齊王。