普照不忍心讓年邁的鑒真再為東渡顛沛流離，決定告別鑒真只身返回日本。普照走后鑒真眼疾日益嚴重，眾僧重金聘請西域胡醫醫治，竟然導致鑒真全盲。失明的鑒真與僧徒離開韶州，遇村莊瘟疫橫行，農民背井離鄉、死亡無數。鑒真不顧眾人的反對，毅然進入疫區救治百姓，師徒齊心協力袪除疫病，不想祥彥卻因操勞過度元氣大傷……
祥彥帶病隨鑒真回揚州，半途病情加重，在鑒真等人一片佛號聲中圓寂。瓊花夜夢祥彥，欲感祥彥已然辭世。陸達將周居士和祥彥的死訊轉告瓊花后，瓊花遂遁入空門。鑒真回揚州見到已入佛門的瓊花悲痛不已，瓊花請求繼承爹爹和祥彥的遺志，與鑒真共赴日本。日本遣唐使十余年后再次訪唐，普照在長安得知消息后倍感振奮，準備請藤原清河大使通過官方邀請鑒真再次東渡……
唐玄宗恩準晁衡以回訪使身份回訪日本，并同意日本大使的提議，讓鑒真作為使節東渡日本弘揚律法。然而，玄宗要求派遣道士與鑒真同行，日本使團各懷己見，晁衡建議折中之策才使眾人安心。還俗多年的玄朗難以拋妻別子，最終背棄了與普照的約定放棄返回日本。晁衡與遣唐使到大明寺拜望鑒真，鑒真決意與之隨行，完成東渡的宏愿。不料，揚州府獲悉鑒真意圖，再次派重兵將大明寺團團包圍……